La Segreteria, costituita con editto 17 febbraio 1717, venne dotata di regolamento il 29 gennaio 1742. Questi provvedimenti portavano a compimento l'impianto burocratico statale affermatosi nel corso del Seicento e consolidatosi con le riforme di Vittorio Amedeo II.
La Segreteria di Stato per gli Affari Interni fu ripristonata nel 1814. Nel 1841 fu riunita ad essa la Segreteria delle Finanze, successivamente separata con Regie patenti 29 agosto 1844. Divenne Ministero dell'Interno nel 1850.